Antes de ser ministro da Fazenda, Meirelles foi presidente do Banco Central, de 2003 a 2010, durante o governo Lula. Ele havia sido eleito como deputado estadual em Goiás pelo PSDB.

No governo Dilma Rousseff ele foi oficializado como o representante do governo no Conselho Político da Autoridade Pública Olímpica (APO), que foi responsável pelas ações relacionadas aos Jogos Olímpicos Rio-2016. 

Durante seu período no BC, que ganhou o status de ministério, a inflação chegou a 25,5% ao ano, taxa de juros real de 18,5%, além de dólar ter atingido patamar próximo aos 4 reais. Com as medidas adotadas, a inflação começou a ser taxada dentro da meta estabelecida pelo Conselho Monetário Nacional.

Em 2009, Meirelles filiou-se ao PMDB e, em 2011, foi para o PSD, a convite de Gilberto Kassab. 

Em sua carreira no ramo financeiro, foi presidente internacional do BankBoston. Ele também presidiu o Conselho de Administração da J&F Investimentos, holding que controla a JBS, e participava do Conselho da Azul Linhas Aéreas.